哮喘的炎性机制

　　目前全球已有1亿人患哮喘，虽然在某些国家死亡率有所下降，但在一些国家发病率、死亡率以及因严重哮喘而住院的病人均有增多趋势，因此正确认识哮喘从而合理治疗成为当今全球性的重要课题。

　　哮喘是一种炎症性病变，从正常人的支气管内镜检查与哮喘患者支气管内镜检查的比较可见，即使在轻度哮喘的病人亦可见支气管内膜的炎症性改变、粘膜充血和水肿，此炎症性改变并在组织学上得到证实，如气道上皮严重损伤，固有层的深部基底膜下方广泛的炎症反应，包括不同类型的炎性细胞如嗜酸性细胞、淋巴细胞和浆细胞，反映了慢性炎症过程，同时可见肥大细胞高度脱颗粒。现在认为慢性炎症反应是哮喘发生气道狭窄的主要原因。气道炎症增加非特异性的气道反应性，当激发因素刺激高反应性的气道时引起气道狭窄，产生喘息和其它症状。而在正常人并无此反应。炎症也可经过气道壁感觉神经直接引起症状，如咳嗽、胸闷等。

　　变应原在哮喘炎症的形成中起了重要作用，在实验室，当病人一次接触大量过敏原后，测定FEV1或PEF，可见即刻的、短暂的肺功能下降，此为早期反应。但是即使不再接触过敏原，其肺功能的下降常可继续至6小时甚至6小时以上，哮喘症状也可持续数日。与此同时，以组胺或乙酰甲胆碱激发试验测定可见有气道高反应性，此为晚期反应。早期反应可由吸入β2激动剂治疗而逆转，而晚期反应则难以回复。

　　传统的观念认为摄人变应原、接触肥大细胞，通过IgE依赖机制，引起肥大细胞释放介质如组胺，作用于气道平滑肌上的受体，导致支气管收缩，根据这样的观点，治疗应以支气管扩张剂为主，并应用药物以抑制肥大细胞释放介质。曾试图以肥大细胞稳定剂治疗哮喘，但未能显示显著的效果。事实上在慢性哮喘肥大细胞并非起主要作用的细胞，β2激动剂可以有效地抑制由肥大细胞引起的哮喘早期反应，但不能阻断晚期反应和气道高反应性。相反，皮质激素对气道肥大细胞并无直接作用，单剂皮质激素不能阻断早期反应，但即使单剂却能阻断晚期反应和伴随的高反应性，长期应用并能降低气道高反应性。

　　在慢性哮喘肺泡巨噬细胞和其他炎性细胞较肥大细胞为重要。肺泡巨噬细胞数量增多，并通过低亲和力IgE受体等机制被激活，释放大量介质包括脂类介质和氧自由基，以及许多细胞因子，它们在决定炎性反应的类型中起重要作用。不同于肥大细胞，这些细胞能被激素抑制而不被β2激动剂抑制。

　　嗜酸性细胞在哮喘和气道高反应性中起了很重要的作用，哮喘炎症的特征是激活的嗜酸性细胞的浸润，嗜酸性细胞释放许多介质，包括脂类介质和氧自由基，所释放的颗粒亦包含基础蛋白，包括主要碱基蛋白。嗜酸性细胞阳离子蛋白、嗜酸性细胞衍化神经毒素和嗜酸性细胞过氧化酶，这些基础蛋白可以引起上皮脱落。嗜酸性细胞释放的细胞因子在哮喘炎症过程中也起重要作用。此嗜酸性炎症的不同阶段被特异性的标记物调控，如初始阶段为粘附，嗜酸性细胞上的CD11／CD18、VLA-4联结到内皮细胞上的ICAM-I和VCAM-I上，继之嗜酸性细胞跨移到组织，在组织中它们爆裂并被激活，释放基础蛋白、介质和细胞因子，而这些过程本身哮喘气道有淋巴细胞数量增加和免疫标记物存在，提示淋巴细胞被激活。淋巴细胞对哮喘的慢性炎症反应的协调和永存起了很重要的作用。如接触变应原后，存在于气道上皮的树枝状细胞可移行到淋巴结，并在淋巴结中使Th2细胞繁殖，由Th2释放IL-5，从而使炎症扩散。

　　现认为气道上皮细胞是哮喘炎症中介质的重要来源，它可以参与并扩大炎症过程，上皮细胞释放的介质引起血管扩张，细胞因子促进炎症，生长因子导致气道结构的改变。

　　以上各种不同的细胞相互作用产生哮喘的特征性的病理改变，它们之间的相互作用虽并未完全明了，但可以肯定的是细胞因子起了重要作用。从嗜酸性细胞和其他细胞产生的介质导致上皮的脱落，其结果是：（1）渗透性增加，以致使变应原更易进入粘膜下结构。（2）上皮衍化松弛因子丢失，该因子正常时可保护性地抵御支气管收缩。（3）中性内肽酶的丢失：该酶正常时可降低支气管收缩肽。（4）释放细胞因子从而增加气道炎症反应。（5）感觉神经末稍暴露，从而激活神经反射。所有这些结果最终都导致气道高反应性。哮喘性炎症时许多细胞参与，释放大量的炎性介质，我们可以将这些介质看作为是一个大杂烩，其中的成份在每个病人不尽相同，甚至在同一病人的每一天亦不相同，从而产生了哮喘时的特征性变化。由许多细胞因子形成的细胞因子网络在哮喘的发病机理中起了重要的作用，例如IL-5在嗜酸性细胞的移行和激活中均起重要作用，而激活的嗜酸性细胞又可释放大量的细胞因子。与此同晌，许多炎性介质激发下可造成哮喘气道的微血管渗漏，其结果导致血浆渗漏到气道的管腔，形成粘液栓，减少粘膜纤毛清除，释放激肽和补体片段。渗漏也导致气道壁的水肿和上皮脱落，两者相互作用引起气道高反应性。

　　除此以外，炎症介质可以促进气道神经释放神经递质，一些神经递质特别是神经肽可以增弛炎性反应，因此神经源性机制在哮喘症状的产生和加重上起了很重要的作用。特别是感觉神经可以被炎症产物致敏并被介质如缓激肽激活，通过神经反射导致胆碱能性的支气管收缩，并释放神经肽如P物质、神经肽A、降钙素基因相关肽等，它们作用于气道上的靶细胞，增加炎症，神经肽可以引起血管扩张、微血管渗漏，粘液分泌增多和平滑肌收缩。以往强调哮喘时的急性炎症，而今愈来愈多的强调慢性炎症过程，并强调由细胞因子和生长因子所引起的哮喘气道的结构改变（重塑）。值得注意此过程是不可逆的。

　　总之，现代观念认为哮喘是多种炎性细胞参与的复杂炎症，炎性细胞产生各种介质与细胞因子，这些介质与细胞因子作用下使平滑肌收缩。粘液分泌增多，血浆渗漏、水肿和感觉神经的暴露与被激活以及胆碱能反射，导致炎症反应的进一步扩增，最终由慢性炎症导致结构的改变，如杯状细胞增生、上皮下纤维化和平滑肌肥厚，结构的改变则难以逆转，因此为免长期的永久性的损害，早期抗炎治疗是必要的。